Конолидин, натуральное обезболивающее средство, получаемое из цветка пинии и часто используемое в китайской медицине, взаимодействует с недавно идентифицированным опиоидным рецептором, который регулирует естественные опиоидные пептиды, вырабатываемые в мозге.

Основываясь на своих предыдущих результатах, ученые из группы иммунофармакологии и интерактомики отделения инфекций и иммунитета Люксембургского института здоровья (LIH) в сотрудничестве с Центром открытия лекарственных средств некоммерческого исследовательского института (RTI) продемонстрировали, что конолидин, натуральное обезболивающее средство, получаемое из цветка пинии и традиционно используемое в китайской медицине, взаимодействует с недавно идентифицированным опиоидным рецептором ACKR3/CXCR7, который регулирует естественное производство опиоидных пептидов в мозге.

Исследователи также разработали синтетический аналог конолидина, RTI-5152-12, который проявляет еще большую активность на рецепторе.

Эти результаты, опубликованные 3 июня в популярном международном журнале Signal Transduction and Targeted Therapy, способствуют дальнейшему углублению понимания регуляции боли и открывают альтернативные терапевтические пути для лечения хронической боли.

Опиоидные пептиды - это небольшие белки, которые опосредуют обезболивание и эмоции, включая эйфорию, тревогу, стресс и депрессию, взаимодействуя с четырьмя классическими рецепторами ("молекулярными переключателями") в мозге. Доктор Энди Чевинье, руководитель отдела иммунофармакологии и интерактомики, и его команда ранее идентифицировали хемокиновый рецептор ACKR3 как новый пятый атипичный опиоидный рецептор, обладающий высоким родством с различными природными опиоидами.

ACKR3 функционирует как "мусорщик", который "ловит" выделяемые опиоиды и не дает им связываться с классическими рецепторами, тем самым ослабляя их анальгетическую активность и действуя как регулятор опиоидной системы.

В данном исследовании ученые определили ACKR3 как наиболее чувствительную мишень для конолидина, алкалоида с анальгетическими свойствами, проверив более 240 рецепторов на способность активироваться или ингибироваться этой молекулой.

"Мы подтвердили, что конолидин связывается с недавно идентифицированным опиоидным рецептором ACKR3, не проявляя при этом родства с другими четырьмя классическими опиоидными рецепторами. Таким образом, конолидин блокирует ACKR3 и не позволяет ему задерживать естественно выделяемые опиоиды, что, в свою очередь, повышает их доступность для взаимодействия с классическими рецепторами. Мы считаем, что этот молекулярный механизм лежит в основе благотворного влияния этого традиционно используемого лекарства на облегчение боли", - говорит д-р Мартина Шпаковска, первый автор публикации и научный сотрудник группы иммунофармакологии и интерактомики LIH.

Параллельно с описанием взаимодействия между конолидином и ACKR3, обе команды пошли дальше. Ученые разработали модифицированный вариант конолидина - который они назвали "RTI-5152-12" - который связывается исключительно с ACKR3 с еще более высоким сродством.

Как и LIH383, запатентованное соединение, ранее разработанное доктором Энди Шевинье и его командой, RTI-5152-12, предположительно, повышает уровень опиоидных пептидов, которые связываются с классическими опиоидными рецепторами в мозге, что приводит к усилению обезболивающей активности.

Исследовательские группы LIH-RTI заключили соглашение о сотрудничестве и подали совместную патентную заявку в декабре 2020 года.

"Открытие ACKR3 в качестве мишени конолидина еще больше подчеркивает роль этого недавно открытого рецептора в модуляции опиоидной системы и, следовательно, в регуляции нашего восприятия боли", - сказал доктор Шевинье, автор-корреспондент публикации и руководитель группы иммунофармакологии и интерактомики LIH.

"Наши результаты могут также означать, что конолидин, а в перспективе и его синтетические аналоги, могут дать новую надежду на лечение хронической боли и депрессии, особенно учитывая тот факт, что конолидин, как сообщается, вызывает меньше пагубных побочных эффектов - а именно привыкание, толерантность и проблемы с дыханием - связанных с широко используемыми опиоидными препаратами, такими как морфин и фентанил".

"Таким образом, наша работа может заложить основу для разработки нового класса препаратов с альтернативным механизмом действия, тем самым способствуя преодолению кризиса общественного здравоохранения, связанного с растущим злоупотреблением опиоидными препаратами и зависимостью от них", - говорит доктор Оджас Намджоши, соавтор публикации и ведущий научный сотрудник RTI.

"В очередной раз мы использовали результаты наших превосходных фундаментальных исследований и воплотили их в прикладные программы, способные ощутимо улучшить клинические результаты для пациентов", - сказал профессор Маркус Оллерт, директор отделения инфекций и иммунитета LIH.

"Мы благодарны Люксембургскому национальному исследовательскому фонду, Министерству высшего образования и исследований и Европейской комиссии за щедрую поддержку". 

Перевод: Агеева Александра