Представьте, что вы заражены смертельным вирусом, который делает вас невосприимчивым к боли. К тому времени, когда вы поймете, что заражены, будет уже слишком поздно. Вы уже его широко распространили. Недавние исследования в моей лаборатории предполагают, что этот сценарий может быть одной из причин того, что люди, инфицированные SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19, могут распространять болезнь, не зная об этом.

Большинство отчетов на сегодняшний день сосредоточены на том, как вирус проникает в клетки через белок ACE2 на их поверхности. Но недавние исследования, которые еще не были подвергнуты экспертной оценке, предполагают, что существует другой путь заражения клетки, который позволяет ей заражать нервную систему. Это привело мою исследовательскую группу к открытию связи между определенным клеточным белком и болью – взаимодействие, которое нарушается коронавирусом. Наше исследование уже прошло рецензирование и будет опубликовано в журнале PAIN.

Я ученый, который изучает, как клеточные белки вызывают болевые сигналы, которые передаются через тело в мозг. Когда эти белки активны, нервные клетки «разговаривают» друг с другом. При хронической же боли, этот «разговор» происходит на оглушительном уровне. Таким образом, изучая причины изменения возбудимости нервных клеток, мы можем понять, как возникает хроническая боль. Это также позволяет нам разработать способы приглушить это взаимодействие, чтобы притупить или остановить хроническую боль.

Моя лаборатория давно заинтересована в разработке неопиоидных альтернатив для лечения боли.

Возможно, Вам интересно, как моя лаборатория начала исследовать связь между SARS-CoV-2 и болью. Нас вдохновили два предварительных отчета, появившихся на закрытом сервере BioRxiv, которые показали, что печально известные спайковые белки на поверхности вируса SARS-CoV-2 связываются с белком под названием нейропилин-1. Это означает, что вирус может также использовать этот белок для проникновения в нервные клетки, а также через белок ACE2.

В течение последнего года, примерно за шесть месяцев до начала пандемии, мы с коллегами изучали роль нейропилина-1 в контексте восприятия боли. Поскольку нейропилин-1, как и рецептор ACE2, позволял белку проникать в клетки, мы задались вопросом, может ли этот альтернативный путь также быть связан с болью

В нормальных условиях белок нейропилин-1 контролирует рост кровеносных сосудов, а также рост и выживание нейронов.

Однако когда нейропилин-1 связывается с естественным белком, называемым сосудистым эндотелиальным фактором роста А (VEGF-A), это вызывает болевые сигналы. Этот сигнал передается через спинной мозг в высшие мозговые центры, чтобы вызвать ощущение, которое мы все знаем как боль.

Предыдущие исследования показали связь между VEGF-A и болью. Например, для людей с остеоартритом исследования показали, что повышенная активность гена VEGF в жидкостях, смазывающих суставы, связана с более высокими показателями боли.

Хотя активность гена нейропилина-1 выше в биологических образцах от пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми контрольными группами, а активность гена нейропилина-1 повышена в чувствительных к боли нейронах в животной модели хронической боли, роль нейропилина-1 в боли никогда не изучалась.

В исследованиях «in vitro», проведенных в моей лаборатории с использованием нервных клеток, мы показали, что когда белок связывается с нейропилином-1, он уменьшает болевую сигнализацию, что предполагает, что у животных он также будет иметь эффект притупления боли.

Когда спайковый белок связывается с белком нейропилина-1, он блокирует связывание белка VEGF-A и, таким образом, захватывает болевую схему клетки. Это связывание подавляет возбудимость болевых нейронов, что приводит к снижению чувствительности к боли.

Если наше открытие о том, что новый коронавирус атакует клетки через белок, связанный с болью, и выводит этот белок из строя, будет подтверждено, это может обеспечить новые пути для разработки лекарств для лечения COVID-19.

Небольшая молекула, называемая EG00229, нацеленная на нейропилин-1, была зарегистрирована в исследовании 2018 года. Эта молекула связывается с той же областью белка нейропилина-1, что и вирусный спайковый белок и VEGF-A. Поэтому я и мои коллеги спросили, способна ли эта молекула блокировать боль. Это произошло во время моделирования боли у крыс.

Существует приоритет нацеливания на белок нейропилина-1 для лечения рака: например, клиническое исследование фазы 1А антитела под названием MNRP1685A (известного под названием продукта Vesencumab), которое распознает и связывается с нейропилином-1 и блокирует связывание VEGF. Это в основном хорошо переносилось больными раком, но вызывало боль, а не блокировало ее.

Наши исследования выявили другой подход, потому что мы нацелились на блокирование вызывающего боль белка VEGF-A, что затем привело к облегчению боли. Таким образом, наша работа, описанная здесь, даёт обоснование для нацеливания на про-болевую сигнальную систему VEGF-A/NRP-1 в будущих клинических испытаниях.

Анализ структуры рецепторного белка нейропилина-1 может позволить разработать препараты, нацеленные на этот критический участок, который также контролирует рост аксонов, выживание клеток – в дополнение к облегчению боли.

Например, эти препараты, нацеленные на рецептор нейропилина-1, потенциально могут блокировать вирусную инфекцию. В настоящее время моя группа проводит тестирование нескольких соединений, некоторые из которых в целом считаются безопасными в списке FDA.