Давно известно, что у людей, живущих с ВИЧ, наблюдается утрата белого вещества в мозге. В отличие от "серого вещества", которое состоит из клеточных тел нейронов, белое вещество состоит из жировой субстанции под названием миелин, которая покрывает нейроны, обеспечивая их защиту и помогая им быстро и эффективно передавать сигналы. Сокращение белого вещества связано с двигательными и когнитивными нарушениями.

Более ранняя работа группы специалистов из Университета Пенсильвании и Детской больницы Филадельфии показала, что антиретровирусная терапия (АРТ) - спасительный комплекс препаратов, который многие люди с ВИЧ принимают ежедневно, - может привести к уменьшению белого вещества, но было неясно, как сам вирус способствует этой потере. 

В новом исследовании, в котором использовались клетки человека и грызунов, группа ученых подробно описала механизм, показав, как ВИЧ препятствует созреванию клеток мозга, образующих миелин, называемых олигодендроцитами, тем самым ставя крест на производстве белого вещества. Когда исследователи применили соединение, блокирующее этот процесс, клетки снова смогли размножиться. 

"Даже когда люди с ВИЧ хорошо контролируют свое заболевание с помощью антиретровирусных препаратов, вирус все равно присутствует в их организме, поэтому это исследование вызвало наш интерес исключительно для понимания того, как сама ВИЧ-инфекция влияет на белое вещество", - говорит Келли Джордан-Счиутто, профессор Школы стоматологической медицины Пенсильвании и соавтор исследования. "Поняв эти механизмы, мы сможем сделать следующий шаг, чтобы защитить людей с ВИЧ-инфекцией от этого воздействия".

"Когда люди думают о мозге, они думают о нейронах, но часто не думают о белом веществе, как бы важно оно ни было", - говорит Джудит Гринспан, научный сотрудник CHOP и другой соавтор исследования.

"Но ясно, что миелинизация играет ключевую роль на разных этапах жизни: в младенчестве, в подростковом возрасте и, вероятно, во время обучения в зрелом возрасте. Чем больше мы узнаем об этой биологии, тем больше мы сможем сделать для предотвращения потери белого вещества и вреда, который она может нанести".

Джордан-Ссьютто и Гринспан сотрудничают уже несколько лет, чтобы выяснить, как АРТ и ВИЧ влияют на мозг, и в частности на олигодендроциты, на которых сосредоточено исследование Гринспан. Их предыдущая работа по антиретровирусным препаратам показала, что широко используемые препараты нарушают функцию олигодендроцитов, снижая образование миелина.

В данном исследовании они стремились изолировать влияние ВИЧ на этот процесс. Под руководством Линдси Рот, которая недавно получила докторскую степень в группе биомедицинских аспирантов в Пенне и закончила аспирантуру, работая с Джордан-Сциутто и Гринспен, исследование началось с изучения макрофагов человека, одного из основных типов клеток, которые заражают ВИЧ.

Ученые выдвинули гипотезу о том, что воздействие ВИЧ на мозг возникает косвенно через активность этих иммунных клеток, так как вирус не заражает нейроны или олигодендроциты.

Чтобы узнать больше о том, как это может конкретно повлиять на белое вещество, исследователи взяли жидкость, в которой растут зараженные ВИЧ макрофаги, и применили ее к клеткам-предшественникам олигодендроцитов крыс, которые созревают в олигодендроциты. Хотя это лечение не убивало клетки-предшественники, оно препятствовало их созреванию в олигодендроциты. Выработка миелина впоследствии также была снижена.

"Иммунные клетки, инфицированные вирусом, выделяют вредные вещества, которые, как правило, нацелены на вторгающиеся организмы, но могут также убивать соседние клетки, например, нейроны, или препятствовать их дифференцировке", - говорит Гринспен. "Поэтому следующим шагом было выяснить, что именно выделяется, чтобы вызвать такой эффект на олигодендроциты".

У исследователей была подсказка: глутамат, нейромедиатор, как известно, оказывает нейротоксическое действие, когда достигает высоких уровней. "Если у вас слишком много глутамата, у вас большие проблемы", - говорит Гринспан. Как оказалось, когда исследователи применили соединение, снижающее уровень глутамата, к ВИЧ-инфицированным макрофагам до того, как они были помещены в среду для роста, клетки смогли созреть в олигодендроциты. Этот результат позволяет предположить, что глутамат, выделяемый инфицированными макрофагами, был виновником того, что клетки-предшественники "застряли" в своей незрелой форме.

Однако исследователи предположили, что здесь может быть задействован еще один механизм: интегрированная реакция на стресс. Этот ответ объединяет сигналы от четырех различных сигнальных путей, что приводит к изменениям в экспрессии генов, которые служат для защиты клетки от стресса или побуждают ее к гибели, если стресс является чрезмерным. Предыдущие результаты, полученные в лаборатории Джордан-Ссьютто, показали, что интегрированный ответ на стресс активируется в других типах клеток мозга у пациентов с когнитивными нарушениями, связанными с ВИЧ-инфекцией, поэтому команда исследователей искала его участие и в олигодендроцитах.

И действительно, они обнаружили доказательства того, что интегрированная стрессовая реакция активируется в культурах клеток-предшественников олигодендроцитов.

Взяв эту информацию и то, что они узнали о глутамате, "Линдси смогла связать эти две вещи воедино", - говорит Джордан-Ссьютто. Она продемонстрировала, что ВИЧ-инфицированные макрофаги выделяют глутамат, который активирует интегрированную стрессовую реакцию путем включения пути, управляемого ферментом под названием PERK. "Если вы блокировали глутамат, вы предотвращали активацию интегрированного ответа на стресс", - говорит Джордан-Ссьютто.

Для дальнейшего развития этих результатов и потенциального тестирования новых лекарственных мишеней для борьбы с когнитивными нарушениями, связанными с ВИЧ, команда надеется использовать хорошо изученную крысиную модель ВИЧ-инфекции.

"ВИЧ - это болезнь человека, поэтому ее трудно смоделировать", - говорит Гринспан. "Мы хотим выяснить, воспроизводит ли эта модель человеческую болезнь более точно, чем другие, которые мы использовали в прошлом".

Отслеживая состояние белого вещества в этой животной модели и сравнивая его с результатами визуализационных исследований, проведенных на пациентах с ВИЧ, они надеются лучше понять, какие факторы определяют потерю белого вещества. Они особенно заинтересованы в изучении когорты подростков, проходящих лечение в CHOP, поскольку именно подростки - группа, в которой растет уровень ВИЧ-инфекции.

В конечном счете, исследователи хотят разграничить влияние вируса и препаратов, используемых для его лечения, чтобы лучше оценить риски каждого из них.

"Когда мы сажаем людей на АРТ, особенно детей или подростков, важно понимать последствия этого", - говорит Джордан-Ссьютто. "Антиретровирусные препараты могут предотвратить создание вирусного резервуара в центральной нервной системе, что было бы замечательно, но мы также знаем, что эти препараты могут нанести вред, особенно белому веществу".

"И, конечно, нельзя забывать о 37 миллионах ВИЧ-инфицированных, которые живут за пределами США и не имеют доступа к антиретровирусным препаратам, как пациенты здесь", - говорит она. "Мы хотим знать, как мы можем помочь и им".

Со-авторы исследования: 

Келли Джордан-Ссьютто - заместитель председателя и профессор кафедры фундаментальных и трансляционных наук Школы стоматологической медицины Пенсильванского университета и глава аспирантуры по биомедицинским наукам.

Джудит Гринспан - научный сотрудник Детской больницы Филадельфии и профессор-исследователь неврологии в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании.

Линдси Рот, которая недавно получила докторскую степень в Биомедицинской аспирантуре Университета Пенсильвании, была первым автором статьи. 

Перевод: Агеева Александра