Представьте, что вы можете видеть наш мозг словно карту. Визуализируя нейронные связи как эквиваленты шоссе и объездные дороги, обслуживающие большие города или сельскую местность, мы наглядно можем понять, как наши нейронные цепи обрабатывают информацию и направляют наше поведение, а также как связаны структура и функции нервной системы. 

С практической точки зрения, понимание связей и развилок человеческого мозга может позволить исследователям лучше понять, как зарождаются и поддерживаются определенные состояния и поведение. Помимо прочего, это понимание может дать представление о том, как мозг развивается и стареет, а также о том, как определенные заболевания или расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и психоз, связаны с конкретными изменениями в нейронных путях.   

"Мозг - это мир, состоящий из множества неисследованных континентов и огромных участков неизвестной территории". 

Сантьяго Рамон-и-Кахаль, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1906 года. 

Есть только одна проблема. Для создания такой карты, которую Олаф Спорнс из Университета Индианы и Патрик Хагманн из Университетской больницы Лозанны (Швейцария) почти одновременно назвали "коннектом" в 2005 году в качестве примера "множественного открытия", исследователям потребуется отобразить каждую связь между нейронами в мозге и остальной нервной системой человека. 

Эта задача привела Шпорнса и других исследователей к созданию совершенно новой области нейронауки.

В интервью издания Observer Франко Пестилли, нейроученый из Техасского университета в Остине, подробно рассказал о мышлении в то время: "Идея сети - концепция, согласно которой мы должны изучать не только нейроны и области, но и то, как эти области и нейроны взаимодействуют, - привела к теоретическому сдвигу, новому направлению и новым потребностям в нейронауке". 

Хотя у исследователей есть технология для полного картирования нервных систем организмов с сотнями и тысячами нейронов, картирование связей между миллиардами нейронов в мозге человека гораздо сложнее. Больше всего мы знаем о коннектомах крошечных животных, таких как черви или личинки. 

Первое такое успешное картирование было проведено в 1986 году, когда Джон Грэм Уайт, молекулярный биолог, вместе с Сиднеем Бреннером и другими коллегами из Кембриджского университета, составили карту 7000 нейронных связей Caenorhabditis elegans, червя размером 1 мм, который имеет всего 302 нейрона. Для создания первого полного коннектома они использовали электронную микроскопию, выводя нервную систему C. elegans из реконструкций электронных микроснимков серийных секций. 

Несмотря на трудности, связанные с картированием всей сети человеческого мозга, исследователи по всему миру добиваются значительного прогресса. Одним из заметных усилий в этом направлении является проект "Коннектом человека" (Human Connectome Project - HCP) - масштабное сотрудничество, финансируемое Национальными институтами здоровья США (NIH), целью которого является использование нейровизуализации для картирования связей в мозге.  

"HCP стал пионером в разработке алгоритмов и подходов, позволяющих картировать связи мозга в изысканных визуальных деталях, что позволяет нам не только увидеть их, но и количественно оценить их различия", - сказал со-главный исследователь HCP Артур Тога (директор Института нейровизуализации и информатики имени Марка и Мэри Стивенс при Университете Южной Калифорнии) в электронном письме в Observer. "Это важное требование для понимания различий между популяциями и индивидуумами". 

Геном на стероидах

Человеческий мозг содержит более 100 миллиардов нейронов (Braitenberg & Atwood, 1958) и триллионы связей. Эти связи образуют функциональные нейронные сети, которые лежат в основе всего человеческого поведения и познания.  

Пестилли сравнивает мозг с Интернетом. Подобно тому, как миллиарды компьютеров подключены к Интернету кабелями того или иного типа, миллиарды нейронов в мозге соединены "кабелями" в белом веществе. Характеристики этих кабелей определяют скорость и качество связи в любом мозге.  

Пятьдесят процентов объема мозга - это нейроны, но остальные 50% - нет, это белое вещество, окутывающее аксоны нейронов - кабели, которые соединяют нейроны в разных областях", - говорит Пестилли. "Но около 80% нейронауки посвящено нейронам, и менее 20% - кабелям. Коннектом - это как раз про "много" об этих кабелях и соединениях".  

С анатомической точки зрения, коннектом - это "совокупность всех нейронов головного мозга, в которых аксоны берут начало, заканчиваются и проходят относительно других структур", - написали Артур Тога и его коллеги в 2012 году. "Информация о коннектоме важна для понимания фундаментальных когнитивных операций, деятельности мозга на системном уровне, условных структурно-функциональных моделей мозга и изнурительных заболеваний мозга". 

Хотя "коннектом" человека может обеспечить общую карту человеческого мозга, коннектом каждого человека уникальна, даже среди генетически идентичных людей (т.е. однояйцевых близнецов). Более того, в своем выступлении на TEDGlobal talk в 2010 году нейробиолог Себастьян Сеунг (Принстонский университет) подчеркнул, что коннектом каждого человека меняется с течением времени; структура нейронов меняется, создаются новые синапсы, другие теряются, становятся больше или меньше. Эти изменения зависят, среди прочих факторов, от нейронной активности человека (электрической и химической), которая, в свою очередь, зависит от его психического опыта, такого как восприятие, мысли, когниции. Таким образом, в конечном итоге, опыт человека может изменить его коннектом. Это означает, что каждый коннектом отличается от другого. 

Фактически, термин "коннектом" был вдохновлен усилиями по составлению генетической последовательности человека - генома. Подобно тому, как геном в основном одинаков у всех людей, но имеет индивидуальные различия на уровне внешности и здоровья, человеческий коннектом очень похож у всех людей, но имеют индивидуальные различия в связях, отражающие различия в поведении, познании, личности и психическом здоровье.  

Одно из основных отличий сейчас представляет собой дополнительную проблему для завершения работы над коннектомом человека: он в сотни тысяч раз больше, чем геном человека. 

Что мы картировали 

Испанский нейробиолог и художник Сантьяго Рамон-и-Кахал (1852-1934) был одним из первых исследователей, заинтересованных в картировании структуры мозга человека, а также других видов, таких как птицы и кошки. На рубеже 20-го века он создал первые известные исследования и иллюстрации микроскопической структуры мозга. Они отражали сложную природу нейронов и путей, связей и функций центральной нервной системы. 

Затем последовали и другие достижения. Рамон-и-Кахаль получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1906 года за исследование, в ходе которого он подверг тонкие срезы тканей мозга процедуре окрашивания нитратом серебра (метод Гольджи). Это позволило ему визуализировать нервную систему под световой микроскопией, подобно методу, используемому для получения изображений на фотопластинках. Используя микроскоп, он увидел, что нейроны напоминают "растущие деревья", и сделал вывод, что, учитывая их форму, они должны проводить электрическую информацию только в одном направлении - от дендритов к аксонам. Он также пришел к выводу, что каждый нейрон связан с другими нейронами и взаимодействует с ними через небольшие промежутки - синапсы. 

Столетие спустя исследователи все еще пытаются создать всеобъемлющую карту полной структуры связей мозга. В статье 2012 года Тога и его коллеги отметили, что в обозримом будущем исчерпывающее описание полного коннектома даже одного человеческого мозга можно считать недостижимым.  

В течение десятилетий после того, как Уайт и его коллеги составили первую полную карту коннектома C. elegans в 1986 году, другие исследователи вычислили частичные коннектомы, включая зрительную кору макаки (Felleman & Van Essen, 1991), таламокортикальную систему кошки (Scannell et al., 1999), сетчатку мыши (Briggman et al., 2011) и первичную зрительную кору (Bock et al., 2011), а также затылочные тракты белого вещества обыкновенного мартышки (Kaneko et al., 2020). 

Что касается картирования нейронных путей человеческого мозга, то в 2009 году NIH запустил проект Human Connectome Project и в его рамках два крупных исследовательских консорциума для картирования связей человеческого мозга в высоком разрешении, используя взаимодополняющие подходы для картирования проводного соединения мозга. 

Один консорциум HCP поставил перед собой задачу цельно, всесторонне отобразить схемы мозга 1200 здоровых взрослых людей - пар близнецов и их братьев и сестер из 300 семей - с помощью методов неинвазивной нейровизуализации и получить представление об организации мозговых сетей, генетическом и экологическом вкладе в структуру и функцию мозга. Другой консорциум поставил перед собой цель создать новый магнитно-резонансный сканер, оптимизированный для измерения данных коннектома. Этот сканер отображает фиброзные дальние связи мозга, отслеживая движение воды, что позволяет обнаружить различные типы тканей, так что белое вещество мозга (где находятся длинные отростки нейронов) может быть отчетливо видно.  

За прошедшие годы HCP позволил получить богатый набор данных о структурных и функциональных связях большой выборки взрослых людей. Оно также помогло разработать усовершенствованные методы визуализации, сбора, анализа и обмена данными. Как говорится на сайте NIH, "HCP позволила создать потрясающие карты нейронных волокон, пересекающих мозг. Это произвело революцию в картировании связей в человеческом мозге и заложило основу для использования визуализации мозга в качестве средства диагностики заболеваний". 

Чему мы можем научиться - несколько примеров 

Используя технические достижения, предоставленные HCP, исследователи расширяют свои знания о нормальном развитии и старении органа и оценивают нарушения в связях, которые могут лежать в основе клинических симптомов. Более того, они могут накладывать демографические, геномные и когнитивные/поведенческие данные на коннектомы, что позволяет делать выводы о генетическом и экологическом влиянии на связность. 

В области клинических исследований можно рассмотреть проект "Коннектом болезни Альцгеймера". Цель проекта, координируемого главными исследователями Барбарой Бендлин (Университет Висконсин-Мэдисон) и Ши-Цзян Ли (Медицинский колледж Висконсина), заключается в разработке надежной технологии для точного определения стадии болезни Альцгеймера по мере ее прогрессирования у отдельных людей. В конечном счете, это будет способствовать созданию более совершенных инструментов для оценки прогрессирования болезни мозга, которая поражает около 30 миллионов человек во всем мире и обычно прогрессирует в течение 3-9 лет после первоначального диагноза, в конечном итоге приводя к полной потере функционирования организма и смерти.

Также в клинической области проект "Коннектом человека при раннем психозе", координируемый Аланом Брейером (Университет Индианы) и пятью другими исследователями, направлен на получение высококачественных изображений, поведенческих, клинических, когнитивных и генетических данных о группе пациентов с ранним психозом и предоставление этих данных научному сообществу для будущих исследований. Это может способствовать лучшему пониманию нарушений работы нейронных сетей при психотических заболеваниях и позволит разработать более целенаправленные лечебные мероприятия на ранних стадиях болезни, предотвращая ее прогрессирование и даже хроническое течение (изменения в мозге при психозе обычно не обратимы). В 2020 году исследователи опубликовали первые данные проекта, включая структурную МРТ, субъектов, фМРТ в состоянии покоя, диффузионную МРТ, а также клинические и поведенческие данные испытуемых. 

В области развития исследование Lifespan Human Connectome Project in Development (HCP-D) направлено на расширение знаний исследователей о том, как типичный опыт развития и детства, например, обучение чтению или социальное взаимодействие, могут формировать проводку мозга. Этот проект координирует научный сотрудник APS Дианна Барч (Вашингтонский университет в Сент-Луисе) и восемь других главных исследователей. COVID-19 прервал сбор данных, но исследователи "сейчас начинают изучать траектории развития мозга в возрасте от 8 до 21 года с точки зрения толщины коры и белого вещества, как самих по себе, так и в связи с когнитивными и аффективными функциями", - сказала Барч в электронном письме Observer. Команда опубликовала первый набор данных в 2020 году, включая данные структурной МРТ, фМРТ в состоянии покоя, фМРТ при выполнении задач и диффузионной МРТ для более чем 800 испытуемых. 

Протоколы HCP также могут поддерживать исследования, направленные на развитие понимания когнитивных процессов, которые могут быть нарушены в клинических группах населения. В проекте под названием "Двойные механизмы когнитивного контроля" команда под руководством Тодда Бравера (Вашингтонский университет в Сент-Луисе) фокусируется на понимании психологических и нейронных механизмов, которые порождают процессы когнитивного контроля, которые важны не только для таких областей, как внимание, рабочая память, эпизодическая память и принятие решений, но также считаются источниками функциональных нарушений у людей, страдающих психическими или нейропсихиатрическими расстройствами. 

Данный проект актуален для общественного здравоохранения, поскольку он может предоставить информацию о мозге, основанную на нормальной вариативности психических функций человека, таких как внимание, память, принятие решений и интеллект. Это может улучшить понимание взаимосвязи между нормальным функционированием и психическими расстройствами, а также факторов риска развития таких расстройств. 

Изучение мозговых связей также может рассказать нам о том, какие связи являются "хорошими" или "плохими". Пестилли и его лаборатория применяют новые технологии для изучения белого вещества и продвижения нейроанатомического понимания мозга. Белое вещество - олигодендроциты - это вещество, которое окутывает проекции аксонов в мозге, влияя на качество аксонов, объясняет Пестилли. Если вернуться к метафоре Интернета, то, как кабели могут быть сделаны из различных материалов - от меди (медленной и ненадежной) до оптического волокна (быстрого и надежного), так и белое вещество может иметь различные структуры, которые делают соединения между нейронами быстрыми или медленными, надежными или ненадежными.  

Лаборатория Пестилли провела вычислительную работу, чтобы проанализировать эти связи и отличить "хорошие" и "плохие". Этот вид анализа также может внести ясность в нейроанатомию. Например, Пестилли и его коллеги выявили связь между вентральным и дорсальным потоками мозга (предположительно отвечающими за информацию "что" и "где", соответственно, в зрительной системе). Это соединение - вертикальный затылочный фасцикул - расположено на ранних стадиях развития этих потоков, что позволяет предположить, что эти два потока очень рано начинают взаимодействовать. Любопытно, что другие исследователи предположили эту связь много лет назад, но для того, чтобы доказать это, потребовались новые технологии. Эта находка разъясняет структурный аспект мозга, имеющий последствия для познания. В настоящее время лаборатория Пестилли изучает, может ли человеческое познание иметь основу в дорсально-вентральной связи. 

Будущее сетевой нейронауки 

"Коннектом - это, пожалуй, одна из самых революционных теорий, изменений, революций за последние 20-30 лет в нейронауке", - говорит Пестилли. В свою очередь, новаторский аспект HCP заключается в продвижении этой области на уровне информатики и через культурные изменения, такие как стремление к обмену данными. 

За это время произошли и другие важные изменения. Например, расширилось изучение сетей в мозге, и сегодня быстро развивающаяся область сетевой нейронауки "привлекает физиков, высококвалифицированных специалистов в сфере вычислений, а также экспертов в области нейронауки", - говорит Пестилли. Также продолжается работа по улучшению воспроизводимости данных, кода и инструментов информатики путем их повторного использования. Он называет научного сотрудника APS Расса Полдрака (Стэнфордский университет) одним из главных инициаторов этого процесса, отмечая, что цель состоит не только в том, чтобы "способствовать воспроизводимости, но и ускорить открытие, позволяя легко повторно использовать активы".  

Возможно, неудивительно, что сочетание быстро растущей междисциплинарной области и стремления сделать данные и инструменты более доступными для совместного и многократного использования сделало нейронауку более сложной. "Усложненность анализа растет с каждым днем, - говорит Пестилли. 

Перевод: Агеева Александра